Nome: Tsunade
Età: 50
Altezza: 1,63 m
Peso: 48,9 Kg
Gruppo Sanguigno: B
Compleanno: 2 Agosto
Parentela: Nawaki (Fratello), Primo Hokage (Nonno), Secondo Hokage (Prozio)
Grado: Ninja Leggendario
Clan: -
Hobby/Sogni: Poter rivedere il fratellino Nawaki e il fidanzato Dan.
Tecniche Preferite: Palmo mistico, Rinascita, Tecnica del Richiamo (Katsuyu)
Team Precedente: Terzo Hokage (Maestro), Jiraiya, Orochimaru

Allieva del Terzo Hokage, Tsunade è il ninja medico del suo gruppo, composto da Orochimaru e Jiraiya. Sebbene abbia ormai cinquant'anni, la sua tecnica di trasformazione le permette di apparire come quando ne aveva ancora venti. Questa trasformazione è diversa da quelle normali, in quanto non scompare quando lei viene colpita o ferita, e lei, almeno in apparenza, non deve fare alcuno sforzo per mantenerla. L'unico momento in cui torna al suo vero aspetto è dopo aver utilizzato la Tecnica di Rinascita, che le permette di rigenerare in un attimo tutte le sue cellule danneggiate.
La sua abilità più evidente è la sua forza sovrumana, che le viene dall'eccellente controllo del chakra, infatti accumulandolo e rilasciandolo al momento giusto, può concentrare la sua forza e distruggere qualunque cosa a mani nude.
Durante la Grande Guerra dei Ninja, suo fratello minore Nawaki ed il suo fidanzato Dan vennero uccisi. Mentre cercava di curare Dan, Tsunade sviluppò una forte paura del sangue, che riuscì a vincere soltanto mentre cercava di proteggere Naruto da Orochimaru, molti anni più tardi. Dopo la morte di Nawaki e Dan, lasciò il Villaggio della Foglia, prendendo come allieva la nipote di Dan, Shizune.
Tsunade è in possesso di una collana ereditata dal nonno, di enorme valore, ma la perde in una scommessa con Naruto. Fino ad allora, l'unica persona riuscita a portare la collana senza perdere la vita era lei; infatti, poco prima della loro morte, Tsunade aveva donato la collana sia a Nawaki che a Dan. Grazie sempre a Naruto, accettò la proposta di diventare Quinto Hokage, ricordando che quello di diventare Hokage era il sogno dei suoi amati.
Tsunade è una giocatrice d'azzardo incallita, ma è assolutamente incapace di vincere, al punto da essersi guadagnata il soprannome di "Leggendaria Babbea". Le sue vittorie al gioco sono generalmente presagio di sventura. Sulla schiena porta sempre la scritta "Gioco d'azzardo".
La prima apparizione di Tsunade nella serie avviene in seguito all'invasione della Foglia da parte di Orochimaru e al ritorno di Itachi. Naruto e Jiraiya partono alla ricerca del terzo ninja leggendario per proporgli di accettare la carica di Quinto Hokage. Nel frattempo però anche Orochimaru la sta cercando per farsi curare le ferite alle braccia riportate nello scontro con il Terzo Hokage. Per raggiungere il suo scopo, Orochimaru promette a Tsunade che, in cambio della guarigione delle sue braccia, avrebbe riportato in vita le due persone a lei più care, suo fratello minore Nawaki e il suo fidanzato Dan. Tsunade inizia a considerare l'offerta, nonostante Orochimaru le riveli che una volta riottenute le braccia ditruggerà il Villaggio della Foglia.
Nel frattempo Jiraiya e Naruto arrivano nella cittadina di Tanzaku, dove si trova Tsunade, per riportarla al Villaggio, e Jiraiya le rivela che il consiglio ha deciso di farla Quinto Hokage. Tsunade, ancora indecisa sul da farsi, insulta il ruolo di Hokage, facendo infuriare Naruto, che la sfida. Quando il ragazzino si trova alle strette, cerca di usare la sua tecnica ancora incompleta, il Rasengan, che però Tsunade schiva abbastanza facilmente. Dopo un breve battibecco, i due scommettono che se Naruto riuscirà a completare la tecnica in una settimana, lei gli regalerà la sua collana, ereditata dal Primo Hokage. Quando lui rivela il suo sogno di diventare Hokage, per la prima volta Tsunade ricorda che quello era lo stesso sogno di Nawaki e Dan.
La sera prima del termine della scommessa e del ritorno di Orochimaru, Tsunade versa nel sake di Jiraiya una sostanza che gli impedisce di impastare correttamente il chakra. La mattina successiva, si reca da Orochimaru, ma quando gli si avvicina per curargli le braccia, Kabuto la ferma, rivelando che la sua vera intenzione era uccidere Orochimaru. I tre iniziano a scontrarsi, ma, nonostante la sua forza, Tsunade viene fermata da Kabuto.
Nel frattempo Jiraiya, Shizune e Naruto trovano i tre combattenti, tuttavia soltanto Shizune è in grado di scontrarsi alla pari con Kabuto, perché Jiraiya è ancora semiparalizzato, e Naruto è troppo debole per via dei duri allenamenti che aveva seguito nei giorni precedenti. Tuttavia quest'ultimo cerca comunque di usare il Rasengan per attaccare Kabuto, e riesce a ferirlo seriamente. Questi però gli ha reciso il sistema circolatorio del chakra nella regione del cuore, impedendo alla Volpe di curarlo, e sostiene che per Naruto non ci siano più speranze. Ma Tsunade, superando la sua paura del sangue, riesce a curarlo e finalmente accetta di diventare Quinto Hokage.
Jiraiya e Tsunade, evocando Gamabunta e Katsuyu, riescono a sconfiggere Orochimaru, che aveva richiamato Manda. Dopo la battaglia, Tsunade bacia sulla fronte Naruto, come aveva fatto con Nawaki e Dan dopo avergli regalato la collana.
Dopo essere tornata al Villaggio e diventata Hokage, Tsunade accetta di prendere Sakura come sua allieva, insegnandole le arti mediche.